ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
(Interferon therapy of virus hepatitis)

- способ лечения гепатитов В, С, D и G при помощи препаратов интерферона. Интерферонотерапия, в основном, применяется для лечения хронических вирусных гепатитов. При успешном лечении происходит резкое ограничение репликации вируса, что позволяет предотвратить прогрессирование патологического процесса и развитие гепатоклеточной карциномы.

В качестве основных целей интерферонотерапии могут рассматриваться:

прекращение активной репликации вируса, отражением чего служит исчезновение серологических маркеров активной репликации;
нормализация уровня сывороточных трансаминаз;
уменьшение признаков воспаления в ткани печени;
исчезновение клинических симптомов;
замедление прогрессирования поражения печени.

Как правило, эффективность интерферонотерапии оценивается по биохимическим (в большинстве случаев по уровню активности АЛТ ) и вирусологическим (наличие маркеров активной репликации вируса ) показателям. В 10-20% случаев биохимические и вирусологические показатели эффективности лечения могут не совпадать друг с другом.

С учетом временного фактора выделяют три типа ответов на интерферонотерапию:

полный или постоянный ответ — нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК ВГВ или РНК ВГС в крови регистрируется на протяжении не менее б месяцев после завершения терапии;
непостоянный (транзиторный) ответ — нормальный уровень АЛТ и отсутствие ДНК ВГВ или РНК ВГС в крови регистрируется в конце лечения, однако после прекращения интерферонотерапии наступает обострение. Биохимические и вирусологические показатели возвращаются к исходным показателям;
отсутствие ответа — нет изменений в уровне АЛТ и сохранение маркеров активной репликации вируса.

Важным показателем эффективности интерферонотерапии является улучшение гистологической картины печени. У большинства пациентов с постоянным ответом на лечение интерфероном регистрируется подавление некрозо-воспалительного поражения печени. Кроме того, у части больных со стойким исчезновением РНК ВГС и ДНК ВГВ, но с повышенными показателями АЛТ, происходит уменьшение воспалительного процесса ткани печени.

К противопоказаниям назначения интерферона относят: наличие аутоиммунного гепатита, тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунный тиреоидит. При выборе оптимальной дозы и схемы введения интерферона приходится решать проблему сочетания дозы препарата с его переносимостью. Переносимость препаратов интерферонового ряда удовлетворительная. Вместе с тем, в процессе терапии могут возникать побочные эффекты, которые подразделяются на ранние и поздние.

К ранним побочным эффектам интерферонотерапии, прежде всего, относят гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, познабливание, ощущение усталости и др.), развивающийся у 75-90% больных. Этот синдром обычно регистрируется через 4-5 часов после инъекции препарата. Для уменьшения этих неблагоприятных проявлений рекомендуется введение препарата непосредственно перед ночным сном, а также прием парацетамола (0,5-1 г за 30-60 минут до инъекции интерферона). Обычно через 2—3 недели от начала терапии проявление гриппоподобного синдрома уменьшается или исчезает полностью.

Поздние побочные эффекты имеют дозозависимый эффект. При применении препаратов интерферонового ряда в течение нескольких месяцев возможно: снижение массы тела, нарушение функции ЦНС: депрессия, возбуждение, агрессивность, выпадение волос, тромбоцитопения, лейкопения. Редко могут быть зарегистрированы такие осложнения, как судороги, острый психоз, бактериальные инфекции, аутоиммунные реакции, гипо- и гипертиреоидизм, транзиторные тиреоидиты и др. Большинство побочных реакций исчезает при уменьшении дозы применяемого препарата или его полной отмены.

Длительное введение препаратов интерферонового ряда может стимулировать выработку антител, направленных против данного препарата. Считается, что наличие этих антител может в некоторых случаях снижать эффективность лечения.

Тактика применения интерферона при лечении хронических гепатитов В, С и D имеет некоторые особенности.

Интерферонотерапия хронического гепатита В

Общепринятый режим лечения хронического гепатита В препаратами интерферона — введение 5 млн. ME ежедневно, или 10 млн. ME три раза в неделю на протяжении 6 месяцев. Суммарная доза интерферона должна составить 30-35 млн. ME в неделю. Постоянный ответ на лечение регистрируется у 30-40% взрослых больных и у 50% больных детей.

Благоприятными прогностическими факторами постоянного ответа на применяемую терапию являются:

высокий уровень активности АЛТ, регистрируемый до начала терапии интерфероном;
низкий уровень концентрации ДНК ВГВ до начала терапии; — активный воспалительный процесс ткани печени;
заражение ВГВ в зрелом возрасте;
непродолжительное течение хронического гепатита;
отсутствие анти-ВИЧ и анти-BГD;
женский пол;
гетеросексуальная ориентация пациента.

Одним из наиболее важных прогностических факторов, определяющих также некоторые различия в режимах терапии и исходах лечения — тип вируса гепатита В, циркулирующий у больного хроническим гепатитом. При наличии “дикого” типа ВГВ (инфекция, вызванная им, серологически обозначаемая как “HBeAg — позитивный хронический гепатит В”) результаты терапии лучше, чем при наличии у пациента мутантной формы вируса гепатита В (серологически обозначаемая “HBeAg — негативный хронический гепатит В”).

Сравнение эффективности ответа на интерферонотерапию лиц европеоидной и азиатской расы продемонстрировало более низкий уровень ответа у последних.

У 10-45% больных обычно между 8-й и 12-й неделей от начала интерферонотерапии регистрируется повышение уровня активности сывороточных транаминаз в 5—20 раз по сравнению с исходными показателями. Это явление обозначают — “цитолитическим кризом”. Его связывают с лизисом инфицированных гепатоцитов в результате повышения активности клеточного звена иммунной системы организма. Наличие цитолитического криза расценивают как хороший прогностический признак. Вместе с тем, его отсутствие не обязательно ассоциировано с плохим ответом на проводимую терапию.

При интерферонотерапии хронического гепатита В, ассоциированного с “диким типом ВГВ”, постоянный ответ на лечение характеризуется нормализацей уровня АЛТ, исчезновением HBeAg с сероконверсией к анти-НВе, снижением концентрации и исчезновением анти-НВс IgM и ДНК ВГВ.

Интерферонотерапия хронического гепатита В, ассоциированного с “мутантным типом ВГВ”, менее эффективна, чем терапия заболевания, ассоциированного с “диким типом ВГВ”. Поэтому рекомендуют более длительное лечение, 5-10 млн. ME три раза в неделю в течение 12 месяцев. Считается, что при инфицировании мутантной формы ВГВ по “Рге-Core”-зоне ДНК ВГВ ответ на лечение интерфероном не зависит от исходного уровня АЛТ, концентрации ДНК ВГВ и степени воспалительно-некротических процессов печени. Постоянный ответ регистрируют у 25-30% пациентов. Он характеризуется нормализацией уровня АЛТ, исчезновением из сыворотки крови ДНК ВГВ, нормализацией гистологической картины печени. Негативный результат выявления ДНК ВГВ в первые 4-8 недель лечения может расцениваться как благоприятный прогностический фактор постоянного ответа.

Известно, что применение короткого курса преднизолона с резкой его отменой способно “восстановить” иммунную систему (феномен “иммунологического рикошета”). Этот факт делает правомочным постановку вопроса о целесообразности проведения предварительного назначения преднизолона перед началом интерферонотерапии. В настоящее время существуют различные точки зрения на данный вопрос. Показано отсутствие преимуществ такой схемы лечения. Вместе с тем, имеется информация о большей эффективности данной схемы по сравнению с монотерапией интерфероном у больных гепатитом В с исходно более низким уровнем АЛТ.

Интерферонотерапия гепатита D

При этом гепатите рекомендуются высокие дозы интерферона: 5 млн. ME ежедневно, или 10 млн. ME 3 раза в неделю до нормализации уровня сывороточных трансаминаз и далее в течение 12 месяцев. Постоянный ответ регистрируется у 10% больных дельта-гепатитом. Он характеризуется нормализацией уровня АЛТ, исчезновением из сыворотки крови ДНК ВГВ и РНК ВГD, нормализацией гистологической картины печени. Применение данной терапии приводит к замедлению скорости прогрессирования заболевания в цирроз печени и первичную гепатоклеточную карциному.

Интерферонотерапия хронического гепатита С

Наиболее часто применяемая схема интерферонотерапии — 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При данном режиме стабильный ответ регистрируется у 30—40% пациентов.

Благоприятными прогностическими факторами постоянного ответа на применяемую терапию являются:

низкий уровень активности АЛТ (не более 3-х норм), регистрируемый до начала терапии интерфероном;
низкий уровень концентрации РНК ВГС до начала терапии;
любой генотип вируса гепатита С кроме “1b”;
отсутствие цирроза печени;
отсутствие холестаза;
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
непродолжительное течение хронического гепатита;
нормальный уровень гамма-глютаминтранспептидазы;
отсутствие избыточного веса;
отсутствие анти-ВИЧ и анти-ВГD;
женский пол.

Полный ответ на лечение препаратами интерферонового ряда больных хроническим гепатитом С характеризуется исчезновением РНК ВГС из сыворотки и мононуклеарных клеток крови, нормализацией показателей активности сывороточных трансаминаз и улучшения гистологической картины печени.

Считается, что для лечения пациентов хроническим гепатитом С инфицированных генотипом “1b”, требуются более высокие дозы препаратов интерферона.

Повышение уровня устойчивости ответа (до 40—45%) на лечение препаратами интерферона может быть достигнуто при увеличении длительности лечения (до 24 месяцев) и применении больших доз препарата. Так, ежедневное введение 10 млн. ME “Интрона А” привели к исчезновению РНК ВГС у 80-90% пациентов в первые 2—8 недель введения препарата. Высокий уровень ответа (76,9% и 84,6%) был достигнут при ежедневном введении этого препарата в дозе 3—5 млн. ME в течение 1 месяца, с последующим 3-х кратным введением этих доз в течение 11 месяцев.

В отличие от гепатита В при интерферонотерапии хронического гепатита С цитолитический криз отсутствует, что, прежде всего, связано с различиями в патогенезе этих заболеваний.

Тактика лечения больных хроническим гепатитом С при недостаточной эффективности одного курса лечения интерфероном включает повторный курс интерферонотерапии или комбинированное применение интерферона с рибавирином.

В качестве благоприятных прогностических факторов постоянного ответа на повторный курс интерферонотерапии считают:

отсутствие РНК ВГС в конце 6-ти месячного первого курса терапии;
низкий уровень активности АЛТ, регистрируемый перед началом второго курса;
увеличением продолжительности второго курса.

Применение рибавирина (15 мг/кг ежедневно в течение 6 месяцев) в сочетании с препаратами интерферона позволяет повысить уровень постоянного ответа, не вызывая при этом увеличения токсичности этих препаратов. Среди пациентов, не ответивших на первый курс монотерапии препаратом интерферона, комбинированная терапия приводит к улучшению клинического состояния в 20—25%.

Интерферонотерапия хронического гепатита G

Исследования по применению препаратов интерферонового ряда при гепатите G находятся на начальной стадии и в первую очередь направлены на выяснение возможности элиминации РНК ВГG.

Экономические расчеты соотношения стоимости и эффективности лечения препаратами интерферона свидетельствуют, что прямые медицинские расходы в группе больных хроническим гепатитом, получающих интерферонотерапию, меньше, чем в группе сравнения.

Интерферонотерапия острых вирусных гепатитов

В отличии от интерферонотерапии хронических гепатитов, на многие вопросы, связанные с ее проведением при лечении острых гепатитов, еще предстоит найти ответ. Обоснованием применения препаратов интерферонового ряда в острый период заболевания является развитие у части больных резистентности к этому лечению, а также частое развитие хронического гепатита, особенно после острого гепатита С.

При остром гепатите С рекомендуется несколько режимов терапии:

Режим высоких доз: 10 млн. ME ежедневно до нормализации уровня активности сывороточных трансаминаз, далее 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев;
Режим средних доз: 5 млн. ME 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
Режим малых доз: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.
Выбор схемы терапии зависит от индивидуальной переносимости препарата.

В большинстве работ, посвященных данной проблеме, лечение острого гепатита С начинали с высоких и средних доз. Выздоровление регистрировали, в среднем, у 60% пациентов, получивших терапию интерфероном, что значительно превосходит показатели выздоровления у больных острым гепатитом С без лечения интерфероном.

При остром гепатите В при назначении интерферона принципиальное значение имеет отбор пациентов, у которых может быть получен позитивный эффект. К таким больным могут быть отнесены больные с клинически легкой формой гепатита В, высокой активностью инфекционного процесса и сниженным иммунным ответом. Больным среднетяжелой и тяжелой формой острого гепатита В , а также как и больным с легкой формой течения с быстрой сероконверсией HBeAg, т.е. пациентов, у которых риск развития хронического гепатита В незначительный, назначение препаратов интерферона не целесообразно.

Благоприятными прогностическими факторами ответа на раннее применение интерферонотерапии при остром гепатите В являются:

высокие показатели активности сывороточных трансаминаз до начала лечения и их повышение в начале терапии;
молодой возраст пациентов.

Получены данные, что в группе больных острым гепатитом В, отобранных для терапии препаратами интерферона, по сравнению с группой сравнения, процент хронизации был в пять раз ниже. Результаты ограниченных клинических исследований свидетельствуют о более короткой длительности острого заболевания и более быстрой элиминации HBsAg и ДНК ВГВ у пациентов, получавших препараты интерферонового ряда в острый период заболевания.